18 ans après, Elwood Blues sort de prison. Personne ne l'attend. Il ignorait que son frère était mort et c'est le directeur de la prison qui le lui apprend. L'ancien batteur du groupe l'aide et lui propose une place de chanteur.

Jake Blues sort de prison et retrouve son frère Elwood. Celui-ci l'emmène immédiatement chez Soeur Stigmata, directrice de l'orphelinat dans lequel ils ont grandi. Il faut qu'ils réunissent 5000 $ pour sauver l'établissement, sinon c'est l'expulsion.